中凈環球凈化可提供GMP車間、藥廠車間、潔凈工程、無塵車間、實驗室的咨詢、規劃、設計、施工、安裝、改造等配套服務，技術、經驗豐富、價格實惠。無菌工藝控制要素基于對產品的深刻認識和理解設計無菌制劑工藝。應考慮一切工藝研發過程中發現的變異來源，并采取相應的控制措施。無菌制劑工藝本質上是控制污染的過程污染主要有三種，即微粒、微生物和內。從數據可以看出,化學和微生物污染一般有兩種污染途徑:機械傳遞，如通過人員、物料和設備;通過懸浮粒子污染。了解污染物的主要來源并有針對性地進行工藝設計，確保對母種潛在的可能污染源都采取控制措施。主要的控制措施包括:1.選擇密閉生產工藝;2.采用的生產技術,如吹灌封或隔離器技術;3.加強物料質量,確認物料的傳遞方式;4.人員培訓、確認人員的進入潔凈區方式;5.生產環境控制。基于嵌套理念設計的環境控制方法大致分為三種,其隔離效果依次增強,即:傳統潔凈室技術;限制進出隔離系統（RABS);隔離器技術（Isolator)。對于新建廠房，應優先選用隔離器技術。與傳統工藝技術相比，隔離器技術在控制污染、減少人為干預和**產品質量等方面有著無可比擬的優勢，同時降低了對周圍環境支持系統的要求，對降低日常運行維護成本有一定的作用。傳統的潔凈室技術應盡可能應用于非無菌產品或終滅菌產品的生產。選擇開放還是密閉式生產同樣是無菌工藝設計的重要考慮內容。開放式生產是產品、原料、容器/膠塞等暴露在空氣中的操作工藝。設備組件的無菌裝配,敞口式的無菌灌裝以及未完全密封產品的無菌轉運都是開放式生產的典型例子。開放式生產工藝需要嚴格控制關鍵區域和周圍支持區域的潔凈環境，關注氣流組織和壓差梯度等，防止各種潛在的污染發生。傳統潔凈室技術、RABS 和隔離器技術都是開放式生產的關鍵技術。密閉式的生產工藝，其原料、設備、容器不與外界空氣直接接觸（生產時,產品制備和物料轉運都密閉環境中或密閉的管道里進行）。密閉式生產的環境不需要特別的控制。綜上所述，無菌制劑產品的工藝設計體現了對產品和工藝的理解。深刻的理解和認識能夠將產品特性構建于工藝設計中。合理地選擇開放式或密閉式的生產，合理地選擇潔凈控制技術（隔離方式)是無菌工藝設計的重要內容。除此之外，人員安全、EHS 以及消防、逃生等因素同樣會影響無菌產品的工藝設計。單克隆抗體藥物的生產原液工藝驗證部分要點根據單抗各工藝參數對產品質量的影響情況進行風險評估，確定工藝參數的風險級別及關鍵工藝參數，并對關鍵工藝參數進行驗證。工藝驗證將至少成功連續生產3批產品，以工藝過程的可靠性和重現性。驗證批次的數量應能夠**統計學置信區間的需求，在驗證過程中應盡可能多點高頻率取樣，以獲得足夠多的信息支持驗證結論。具體的驗證過程如下。（1）細胞復蘇過程細胞復蘇過程主要控制培養溫度、培養基pH、搖瓶轉速、培養時間等參數。主要的質量屬性是細胞生長狀態，另外需要控制的是外源微生物的污染。（2）生物反應器擴增前面介紹生物反應器的控制邏輯符合PAT 要求，因此，設**的控制一般考慮溫度、反應器轉速、pH、 CO2壓力、O2壓力、N2壓力等參數。主要的質量屬性是細胞生產狀態和擴增速度、細胞密度、細胞活性等，同時需要注意外源微生物污染。（3）澄清過濾過濾過程的壓力、流速等會決定工藝持續過程,有些產品需要考慮過濾過程的環境溫度對目標蛋白質的影響，所以溫度也有可能需要控制。主要的質量屬性為澄清過濾后的澄清液中無細胞或細胞碎片。（4）粗純粗純工藝的目的是去除宿主蛋白質等雜質，通常采用層析的方法。本過程需要注意的是層析緩沖液的濃度、pH、流速、純化過程環境溫度、保留時間、紫外檢測的峰型、收峰時間等參數，主要的質量屬性是雜蛋白質去除的效果和目的蛋白質的濃度和產量等。（5）去病毒去病毒的工藝驗證應在工藝驗證工作之前進行，可以在此步驟進行病毒檢測。（6）精制精制的目的是進一步提高目的蛋白質的純度，通常采用層析方法，如分子篩等。所以輸入的條件與粗純是一致的，不過質量屬性中，應確定目的蛋白質的純度和雜質的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法進行檢測。（7）除菌過濾除菌過濾過程的前提是過濾器完整性檢測合格，過程中需要控制過濾壓力、流量等，質量屬性即無菌檢查結果。因為這步操作結束后即為原液，因此會在此步結束后按照原液質量標準進行全檢。單克隆抗體生產工藝驗證實施執行時，要按照已批準的生產工藝驗證方案講行單克隆抗體生產工藝的驗證。工藝驗證的批次至少**3批。此外,還應注意:⑴操作人員按單克降抗體藥物的生產工藝規程進程操作，生產工藝規程要對所要求的工作進行充分描述;⑵在工藝驗證過程中對所列出的關鍵工藝參數進行檢查確認;⑶根據工藝過程及產品質量標準確定的取樣計劃，合理安排人員進行生產產品的取樣，可以根據統計分析樣本量需求安排取樣計劃;⑷生產工藝結束后，應按文件規定對產品進行成品檢驗，檢驗結果應符合成品質量標準,將統計結果記入測試數據表中;⑸據驗證檢驗結果,對工藝驗證結果的各步驟進行總結。無菌工藝選擇的決定因素基于“質量源于設計”（QbD)的理念，根據在產品研發和擴大生產過程中積累的對產品和工藝的理解,設計無菌制劑產品工藝。從滅菌工藝決策樹可以看出，過度殺滅法是的滅菌方法，其無菌**水平，潛在的污染可能性小;其次是有限度的滅菌，滿足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌過濾工藝;才是無菌操作工藝。從過度殺滅法到殘存概率法，到除菌過濾,再到于菌生產，其無菌**水平SAL大幅降低，從10-12降低到了10-3。可見，無菌生產工藝是風險的工藝。依據產品特性和EMA**的決等樹，確認產品除菌的工藝條件是進行廠房設計、布局和設備選型等工藝設計工作的前提和基礎。除了產品耐熱性外，也應該充分考慮其他產品特性，如毒性、致敏性、促生長性等，每種特性都對無菌制劑產品的工藝設計有著重大影響。此外，產品的劑型和包裝形式也會對工藝設計產生較大的影響。不同的劑型對廠房設計、設備選型和工藝條件的確認都會有影響。無菌凍干產品和滴眼劑的工藝就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的設備選型會有很大不同。預灌裝劑的設備與前兩種區別更大。不僅如此，廠房設施、平面布局、潔凈環境控制和壓差控制、物流的設計都會依據不同的包裝形式而有所不同。的無菌制造技術同樣對傳統的潔凈室設計技術提出了挑戰。吹灌封、隔離器以及機器人等技術的發展對無菌生產工藝產生了巨大的影響。無菌制劑工藝流程概述無菌制劑生產工藝通常分為終滅菌工藝和非終滅菌工藝（即部分或全部工序采用無菌生產工藝)。終滅菌工藝產品包括大容量劑和小容量劑等;無菌工藝產品包括無菌灌裝液體制劑、無菌分裝粉針劑和針劑等。目前市場還有新型的復合型制劑，如粉-液多室袋制劑、液-液多室袋制劑等。本節將以無菌凍干制劑為例，介紹無菌制劑工藝過程及驗證特點。本節介紹的無菌制劑驗證特點和要點，對無菌原料藥和生物制劑中的無菌生產工藝同樣有參考意義。無菌制劑生產的關鍵工藝步驟是無菌組分、物料或部件暴露操作，有可能被污染的工藝步驟和過程。（1）清洗和準備（包括物料和器具)直接接觸藥品的包裝材料（如膠塞、容器）通常存在4種污染:微生物、內、外部微粒和外部化學污染。清洗可將微粒、化學污染、內控制在規定的范圍內，必要時經滅菌后使用。物料的清洗、滅菌工藝需經過驗證。器具的清洗、滅菌要求與物料類似。對于無菌工藝而言，直接與內包材、產品接觸的器具和設備部件必須清洗和滅菌。處理后的物料和器具的存放和轉運應避免二次污染。中國GMP (2010年修訂)附錄1“無菌藥品”*十三條明確規定“已滅菌設備的轉運和存放條件。對非終滅菌產品，其潔凈級別應為B級背景下的A級”。（2）藥液的配制(包括過濾)配制（或備料）的環境應根據無菌制劑產品藥液的特性確定其相應的潔凈級別。藥液的稱量設備應進行確認，其準確性、性和量程范圍應滿足工藝要求。如果稱量粉末物料,還要注意設置物理隔離、除塵或其他裝置，保護人員和環境免受污染。現場的通風設施應能避免氣流引起的交叉污染。配制的藥液應進行必要的檢測,如含量、pH等。除菌過濾可降低灌裝前藥液的微生物負荷。過濾藥液的過濾器與藥液的相容性應在差條件下得到確認。過濾后的濾器完整性應進行檢查，必要時過濾前的濾器完整性也應檢查。藥液配制過程中的風險主要來自干上一批產品的殘留污染。（3）灌裝通常液體灌裝一般采用計量活塞泵或時間-壓力控制系統的灌裝方式進行;藥粉分裝一般采用等容積原理，通過控制一定的容積來**產品的分裝，一般有氣流分裝和螺桿分裝兩種方式。無菌產品的灌裝是整個無菌藥品生產過程中關鍵的工藝步驟。此階段，藥品直接暴露在空氣中,是高風險的生產工序。灌裝區域是整個潔凈環境的核心，稱為關鍵區域。灌裝或分裝和密封的時間應縮短以限度降低污染的可能。另外，必須采取措施減少操作人員對關鍵區域的干擾。如關鍵區域的開門停機報警功能，甚至采用隔離器技術隔絕操作人員的干預;某些產品在灌裝后進行充氮保護等。（4）凍干凍干過程包括冷凍、升華和解吸附三個階段。其所需的工藝設備龐大，工藝過程復雜,參數控制嚴格。幸運的是,凍干機技術已經相對成熟，能夠自動完成設定好的凍干工藝。但是,不同產品，甚至相同產品在不同的凍干機上其工藝參數都有所不同，應進行凍十工藝的開發研究（cycle development,CD)，確定其工藝參數的運行范圍。凍干機宜選擇CIP和SIP功能。凍干機應結合產品性能進行驗證，如真空泄漏量、隔板升/降溫速度、溫度均一性等。（5）軋蓋無菌凍干產品全密封操作是在凍干機內完成全壓塞的產品出箱后，被關入軋蓋機完成軋蓋操作。需要指出的是，未軋蓋的產品視為未全密封的產品,其轉云必須在A級潔凈級別保護下進行。軋蓋區域應結合產品的密封性能、設備狀況、鋁蓋特性等設計合適的潔凈級別。軋蓋過程易產生金屬顆粒或膠塞脫落現象，因此應考慮設置必要的除污染設施和檢查裝置,以消除污染和確保產品的密封完整性。（6）無菌產品的終處理產品的密封性應進行確認。對熔封產品，要求檢查;對西林瓶產品，沒有檢查的強制要求。通常通過一套包括密封性驗證在內的質量**過程，來產品的完整性。缺陷檢查（如可見異物、破損）和控制應選擇合適的方法。終包裝前，應對容器、包裝材料、標簽和標簽打印內容（如批號、有效期）等進行確認,以減少產品的包裝差錯和混絹的風險。中凈環球凈化承接各類行業大小室內凈化工程，凈化工程設計施工，凈化設備安裝等配套服務專注無塵潔凈室工程，深度凈化，為您提供可靠放心的產品。

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