產(chǎn)品名稱： PF06463922
英文名：PF 06463922
： (10R)-7-Amino-12-fluoro-10,15,16,17-tetrahydro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-2H-4,8-methenopyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
產(chǎn)品名稱： PF 06463922
CAS 登錄號：1454846-35-5, PF 06463922
分子式： C21H19FN6O2
分子量： 406.41
CAS 登錄號： 1454846-35-5
產(chǎn)品簡述     PF-06463922 is a novel, orally available, CNS-penetrant, ATP-competitive inhibitor of ALK/ROS1 with Ki of <0.02 nM, <0.07 nM, and 0.7 nM for ROS1, ALK (WT), and ALK (L1196M), respectively.
詳細(xì)說明    PF-06463922 demonstrates significant cell activity against ALK and a large set of ALK clinical mutations with IC50 ranging from 0.2 nM-77 nM. PF-06463922 exhibited subnanomolar cellular potency against oncogenic ROS1 fusions and inhibited the crizotinib-refractory ROS1(G2032R) mutation and the ROS1(G2026M) gatekeeper mutation. Compared with crizotinib and the second-generation ALK/ROS1 inhibitors ceritinib and alectinib, PF-06463922 showed significantly improved inhibitory activity against ROS1 kinase. in vivo: PF-06463922 showed marked antitumor activity in tumor models expressing FIG-ROS1, CD74-ROS1, and the CD74-ROS1(G2032R) mutation. Furthermore, PF-06463922 demonstrated antitumor activity in a genetically engineered mouse model of FIG-ROS1 glioblastoma.
PF-06463622是輝瑞公司生產(chǎn)的克唑替尼2代產(chǎn)品，在總的ALK抑制劑中劃分到第3代。現(xiàn)在ALK的用藥方案為克唑替尼--AP26113，CH5424802，LDK378--PF06463922。3922的作用力為克唑替尼的40倍，是AP26113的6倍。3922能抑制克唑替尼耐藥之后的9種突變，AP只能抑制劑2種，CH能抑制3種，LDK378能抑制4種，但AP和LDK378是姐妹藥，結(jié)構(gòu)、作用機理基本相同。3922采用全新的大環(huán)結(jié)構(gòu)，作用機理和效果大幅增加。
3922還可以抑制ros1靶點，其作用力是alk的3倍，是目前ros1的2代藥。
3922 應(yīng)該是目前最廣譜及活性最高的ALK/ROS抑制劑。它是微堿性，胃溶性稍高一些。它的腸吸收率高，即使腸溶也應(yīng)不錯。腸溶的副反應(yīng)會小一些。胃溶腸溶都可以，空腹服用。
1.PF06463922的起始劑量有腦轉(zhuǎn)的從25mg吃起，沒有腦轉(zhuǎn)的從20mg吃起，如果無效的話，每10mg劑量遞增。
2.PF06463922對腦轉(zhuǎn)的控制能力很強，25mg劑量足以入腦。
3.PF06463922有心臟毒性，試驗組有2人因心臟毒性不能吃更高的劑量。輔酶Q10每天要服用，建議密切關(guān)注心電圖QTC時間，超過450ms要引起注意。
4.PF06463922會引起間質(zhì)性肺炎，服用初期不要一下使用高劑量。
5.PF06463922可能和克唑替尼有同樣的肝臟毒性，水飛薊建議服用，密切檢測肝功能。
6.試驗組第一號病人是克唑替尼耐藥后吃LDK378，LDK378耐藥后服用3922，每天25mg，目前效果很好。
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